DEFISIENSI MIKRO NUTRIEN IBU, PENGEMBANGAN JANIN DAN RESIKO PENYAKIT KRONIS

Parul Kristen 2 , * dan Christine P. Stewart 3

Center for Human Nutrition , Departemen Kesehatan Internasional , Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health , Baltimore , MD 21209 ; 3Program di Internasional dan Gizi Masyarakat , Departemen Gizi , University of California , Davis , CA 95616
* Untuk siapa korespondensi harus ditangani . E -mail : pchristi@jhsph.edu .

abstrak

Eksposur gizi awal kehidupan , dikombinasikan dengan perubahan gaya hidup dalam kehidupan dewasa , dapat mengakibatkan peningkatan risiko penyakit kronis . Meskipun banyak fokus pada asal-usul perkembangan penyakit telah di ukuran kelahiran dan pertumbuhan dalam kehidupan postnatal dan ketersediaan energi dan protein selama periode ini perkembangan kritis, defisiensi mikronutrien juga mungkin memainkan peran penting dalam pertumbuhan dan perkembangan janin . Status mikronutrien dalam kehidupan janin dan awal dapat mengubah metabolisme , pembuluh darah , dan pertumbuhan organ dan fungsi , yang menyebabkan peningkatan risiko gangguan kardiometabolik , adipositas , fungsi ginjal diubah , dan , akhirnya , diabetes tipe 2 dan penyakit kardiovaskular . Ulasan ini memaparkan jalur melalui mana defisiensi mikronutrien menyebabkan gangguan perkembangan dan menggambarkan penelitian to date pada bukti bahwa defisiensi mikronutrien dalam rahim mempengaruhi perkembangan risiko penyakit kronis . Penelitian pada hewan , studi manusia observasional memeriksa diet ibu atau status mikronutrien , dan data terbatas dari studi intervensi yang terakhir . Dimana data yang kurang , mekanisme masuk akal dan jalur tindakan telah diturunkan dari hewan yang ada dan dalam model in vitro . Ulasan ini mengisi celah penting dalam literatur yang berhubungan dengan peran mani mikronutrien pada awal kehidupan dan memperluas diskusi tentang asal-usul perkembangan kesehatan dan penyakit di luar ukuran kelahiran dan energi dan defisiensi protein .

Vitamin dan mineral sangat penting untuk kesehatan dan pembangunan manusia . Telah diperkirakan bahwa 2 miliar orang di seluruh dunia menderita setidaknya 1 bentuk defisiensi mikronutrien ( 1 ) . Meskipun defisiensi mikronutrien selama kehamilan telah dikaitkan dengan hasil yang merugikan kehamilan ( 2 ) , pengaruhnya terhadap kesehatan jangka panjang dari keturunannya tidak dipahami dengan baik .

Untuk beberapa alasan , adalah masuk akal untuk berhipotesis bahwa kekurangan vitamin dan mineral selama tahap-tahap kritis pengembangan akan memiliki konsekuensi kesehatan yang berlangsung lama . Pertama , bidang asal-usul perkembangan kesehatan dan penyakit kini telah mendirikan hubungan antara ukuran kecil saat lahir dan risiko penyakit kronis di masa dewasa dan usia tua ( 3 ) . Berat badan lahir memiliki hubungan terbalik dengan tekanan darah tinggi ( 4 ) dan diabetes tipe 2 pada orang dewasa ( 5 ) , dan percobaan alami paparan kelaparan selama kehamilan telah dikaitkan dengan risiko lebih besar terkena penyakit kronis ( 6 ) . Studi-studi ini menunjukkan bahwa gizi ibu selama kehamilan dapat mempengaruhi satu dengan risiko lebih besar terkena penyakit kronis di kemudian hari ( 7 ) . Penelitian pada hewan pembatasan protein - kalori selama kehamilan memberikan bukti yang mendukung untuk ini ( 8 ) . Kedua , beberapa ulasan dan meta - analisis telah menggambarkan efek dari mikronutrien pada pertumbuhan janin ( 2,9-13 ) . Ketiga , vitamin dan mineral terus memainkan peran penting dalam kardiovaskular di kemudian kehidupan , ginjal , dan fungsi paru . Sebagai contoh, peningkatan asupan kalsium dapat mengurangi tekanan darah pada orang dewasa ( 14 ) dan anak-anak ( 15 ) dan dapat mencegah preeklampsia / eklampsia pada wanita antara populasi kekurangan ( 16 ) . Selain itu, magnesium dan seng yang penting untuk sensitivitas insulin , penyimpanan , dan sekresi ( 17,18 ) dan metabolisme seng diubah telah terlibat dalam pengembangan diabetes tipe 2 dan komplikasinya ( 19 ) . Vitamin A , dalam bentuk asam retinoat ( RA ) , 4 adalah penting dalam fungsi kardiovaskular dan pengaturan tekanan darah ( 20,21 ) .

Tujuan dari tinjauan kritis ini adalah untuk mengisi kesenjangan dalam literatur tentang peran defisiensi mikronutrien ibu pre-/periconceptional dan prenatal dalam mempengaruhi pertumbuhan dan perkembangan jantung , ginjal , paru-paru , dan pankreas , dan mekanisme yang terlibat , yang maka dapat menyebabkan peningkatan risiko penyakit kronis di kemudian hari . Ada bukti tentang efek defisiensi mikronutrien selama hidup janin terhadap risiko penyakit kronis dan biomarker terkait di kemudian hari , terutama menggunakan data dari studi intervensi bila tersedia , juga diperiksa . Mengingat tingginya prevalensi defisiensi mikronutrien global dan pertumbuhan epidemi penyakit kronis , topik ini menjamin pemeriksaan lebih dekat .

jalur masuk akal
Dalam deskripsi mereka dari " hemat fenotipe " hipotesis , Hales dan Barker ( 7 ) mengusulkan bahwa kekurangan gizi ibu atau janin dapat mempengaruhi pertumbuhan janin , metabolisme , dan pengembangan vaskular . Perubahan ini bisa , pada gilirannya , mempengaruhi perkembangan ginjal , β - sel pankreas , otot , hati , atau jaringan adiposa , atau hipotalamus-hipofisis - adrenal ( HPA) . Kerangka konseptual ini telah diperluas untuk menggambarkan hubungan antara status ibu mikronutrien , peran dan mekanisme pengembangan sistem organ , dan hasil fungsional konsekuen pada keturunannya berdasarkan bukti yang tersedia (Gambar 1 ) . Banyak pekerjaan telah dilakukan untuk menjelaskan efek pembatasan pangan global atau pembatasan protein pada hasil perkembangan pada keturunannya ( 8 ) , meskipun hanya baru-baru ini gizi mikronutrien datang ke dalam fokus . Kami telah berfokus pada 3 jalur umum melalui mana defisiensi mikronutrien selama kehamilan dapat mempengaruhi perkembangan janin : perubahan hormonal pada ibu dan janin , regulasi gen epigenetik , dan membatasi pertumbuhan dan perkembangan janin .

GAMBAR 1

Kerangka tentang bagaimana diet dan mikronutrien status ibu dapat mempengaruhi perkembangan penyakit kronis pada keturunannya . Kotak abu-abu merupakan jalur hipotesis melalui mana berbagai kekurangan mikronutrien dapat mempengaruhi pertumbuhan , perkembangan , atau fungsi dari sistem yang ditunjukkan . Vitamin dan mineral yang telah diteliti dengan masing-masing jalur ini ditampilkan dalam huruf miring . GFR , laju filtrasi glomerulus .

Status mikronutrien ibu telah mengemukakan untuk mempengaruhi jalur regulasi hormonal pada janin berkembang dan neonatus . Misalnya, kekurangan zat besi atau seng dapat mengurangi aktivitas insulin-like growth factor- 1 dan reseptornya ( 22,23 ) , sehingga menghambat pertumbuhan janin ( 24 ) . Pengaturan nafsu makan sendiri tampaknya memiliki asal-usul prenatal ( 25 ) . Dalam model hewan dari kelebihan gizi prenatal , keturunan menunjukkan hyperphagia dan berat badan yang cepat dan keturunan protein atau bendungan energi terbatas menampilkan preferensi untuk makanan tinggi lemak ( 26 ) . Ada beberapa data mengenai status mikronutrien ibu , namun. Defisiensi zinc postnatal awal telah ditemukan untuk mengurangi nafsu makan ( 27 ) , meskipun pengaruh defisiensi prenatal kurang jelas . Selain itu , sumbu HPA memiliki peran penting dalam pemrograman perkembangan penyakit kronis ( 28 ) dan jalur yang defisiensi mikronutrien dapat berkontribusi . Dalam kondisi kekurangan zat besi atau hipoksia , tingkat sirkulasi norepinefrin dapat meningkatkan , melayani sebagai stimulus yang kuat untuk pelepasan kortisol dan corticotrophin - releasing hormone ( 22 ) . Dalam kondisi normal, janin terlindungi dari paparan kortisol yang berlebihan melalui aktivitas enzim penghalang penting pada plasenta , 11β - hidroksisteroid dehidrogenase - tipe 2 , yang mengubah kortisol aktif untuk kortison tidak aktif . Enzim ini mungkin sensitif terhadap status gizi ibu ( 29 ) . Satu studi menggunakan model tikus albino Swiss pembatasan diet ibu tembaga , seng , dan vitamin E melaporkan bahwa aktivitas plasenta 11β - hidroksisteroid dehidrogenase - tipe 2 berkurang ( 30 ) , yang memungkinkan lebih banyak kortisol untuk melewati plasenta untuk memasuki sirkulasi janin . Paparan janin untuk glukokortikoid telah dikaitkan dengan pembatasan pertumbuhan intrauterin , gangguan nephrogenesis , tekanan darah tinggi , metabolisme lemak diubah , dan resistensi insulin di kemudian hari ( 28 ) . Selanjutnya , kortisol janin eksposur dapat mengubah set -point dari fungsi sumbu HPA postnatal ( 28 ) .

Bidang tumbuh penelitian epigenetik telah menyoroti peran metabolit 1 - karbon , termasuk folat dan vitamin B - 12 , pada pemrograman perkembangan penyakit kronis ( 31 ) . Singkatnya , perubahan dalam pola metilasi DNA telah menghasilkan keturunan dewasa menjadi lebih berat , dengan tinggi lemak tubuh persen , peningkatan resistensi insulin , dan tekanan darah tinggi ( 32 ) . Pembatasan protein Prenatal pada hewan pengerat dapat menyebabkan perubahan dalam reseptor glukokortikoid hati dan PPAR metilasi gen , yang dicegah dengan menambahkan asam folat untuk diet ( 33 ) . Akhirnya , dalam percobaan baru , Waterland et al . ( 34 ) menemukan bahwa diet dilengkapi dengan asam folat tambahan , vitamin B - 12 , betaine , dan choline dapat mencegah amplifikasi transgenerational obesitas antara tikus agouti , menunjukkan bahwa makanan yang kaya metil donor dapat melindungi pada hewan dengan kecenderungan genetik untuk obesitas .

Terakhir, pembatasan mikronutrien dapat menyebabkan cacat dalam mengembangkan organ . Defisiensi mikronutrien parah atau ekses dapat memiliki efek teratogenik pada janin yang sedang berkembang . Kekurangan gizi sedang atau ekses selama periode kritis perkembangan janin dapat menyebabkan kerusakan lebih halus , berpotensi karena berkurangnya oksigenasi jaringan akibat anemia ( 35 ) , peningkatan stres oksidatif ( 36 ) , atau perkembangan organ terganggu . Pembatasan seng ibu , misalnya , hasil dalam kerusakan oksidatif ginjal , seperti ditunjukkan oleh peningkatan peroksidasi lipid , penurunan tingkat glutathione , dan glutation peroksidase dan katalase kegiatan dalam ginjal ( 37 ) . The cacat perkembangan tertentu yang terkait dengan perubahan ini rinci di bawah ini .

fungsi kardiovaskular
Pengembangan kardiovaskular .
Jantung dan pembuluh darah morfogenesis dipandu oleh serangkaian kompleks peristiwa di awal kehamilan . Faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular , termasuk disfungsi endotel , ketebalan intima - media, kepadatan mikrovaskuler , dimensi arteri , dan kepatuhan arteri , telah dipelajari dalam kaitannya dengan hubungan mereka dengan ukuran saat lahir ( 38 ) , namun beberapa telah meneliti bagaimana mikronutrien dapat mempengaruhi ini faktor risiko . Beberapa penelitian , bagaimanapun, ada untuk vitamin A dan D , folat , kalsium , zat besi , dan zinc .

Ada bukti kuat bahwa vitamin A ibu statusnya selama periode embrio dan janin penting untuk perkembangan jantung normal seperti baru-baru ini ditinjau oleh Pan dan Baker ( 21 ) . RA , bentuk biologis aktif vitamin A , merupakan molekul sinyal penting selama perkembangan janin kardiovaskular ( 21 ) . Sebuah keadaan baik kekurangan dan kelebihan telah dikaitkan dengan cacat bawaan pada kedua studi manusia dan hewan ( 39 ) .

Seperti dijelaskan sebelumnya , status folat ibu mungkin menipiskan beberapa efek merugikan dari pembatasan protein . Secara khusus , dalam model pembatasan protein menggunakan tikus Wistar , keturunan mengalami dilemahkan vasodilatasi faktor pertumbuhan endotel vaskular ( VEGF ) , peningkatan tekanan darah sistolik ( SBP ) , dan mengurangi endotel oksida nitrat ( NO ) mRNA synthase ( 40 ) . Suplementasi asam folat dipulihkan respon vasodilatasi VEGF dan mengurangi SBP tetapi tidak mempengaruhi kadar NO synthase mRNA . Namun , pada kelompok nonprotein - terbatas , suplementasi asam folat tidak memiliki efek seperti ( 40 ) . Hal ini juga telah mendalilkan bahwa tingkat folat dalam kehamilan manusia yang berhubungan dengan fungsi endotel pada neonatus , mungkin melalui inaktivasi oksidatif dan mengurangi sintesis NO ( 41 ) .

Selain vitamin A dan folat , ada sedikit data tentang vitamin lainnya . Dalam model defisiensi vitamin D di mana perempuan tikus Sprague Dawley - kekurangan yang selama menyusui , keturunan memiliki protein myofibrillar 15 % lebih rendah , menunjukkan bahwa kekurangan ibu mungkin telah memperlambat pengembangan metabolik dan kontraktil dari jantung ( 42 ) . Sebaliknya , data dari 1 studi manusia tidak menunjukkan efek yang kuat dari status vitamin D pada ibu keturunan fungsi kardiovaskular , termasuk SBP atau tekanan darah diastolik ( DBP ) , karotis ketebalan intima - media, kecepatan gelombang denyut nadi , atau berbagai aspek struktur jantung ( 43 ) , meskipun kerugian untuk tindak lanjut dalam penelitian ini adalah tinggi.

Konsumsi kalsium ibu selama kehamilan juga dapat dikaitkan dengan perkembangan kardiovaskular . Sebuah studi tikus Wistar - Kyoto menunjukkan bahwa konsumsi baik kekurangan dan berlebihan dikaitkan dengan semakin meningkatnya tekanan darah pada anak ( 44 ) . Penurun tekanan darah efek kalsium pada ibu mungkin menjadi salah satu jalur , meskipun mekanisme yang tepat masih belum diketahui . Suplementasi kalsium menurunkan risiko preeklamsia dan gangguan hipertensi lain selama kehamilan ( 16 ) dan preeklampsia ibu merupakan faktor risiko untuk peningkatan SBP kalangan remaja keturunan ( 45,46 ) , meskipun efek ukuran sebagian besar dilemahkan setelah mengendalikan kehamilan ibu atau anak BMI . Atau , pembatasan kalsium prenatal dapat mempengaruhi sistem transportasi ion seluler yang pada gilirannya menghasilkan metabolisme diubah set- point untuk calcium mengatur hormon yang mempengaruhi tekanan darah , seperti 1,25 dihidroksi vitamin D , hormon paratiroid , dan faktor hipertensi paratiroid ( 44,47 ) .

Defisiensi zinc yang parah dapat menyebabkan gangguan perkembangan ke jantung , antara organ-organ lain ( 48-50 ) . Sebuah studi dari Peru menyarankan bahwa status seng prenatal juga dapat mempengaruhi janin fungsi otonom kardiovaskular ( 51 ) , meskipun mekanisme tidak jelas . Wanita dengan defisiensi zinc moderat ditambah selama kehamilan dan janin mereka dipantau . Kelompok seng - ditambah memiliki rata-rata detak jantung yang lebih rendah pada 20 minggu kehamilan dan variabilitas denyut jantung yang lebih besar dan akselerasi dimulai pada 28 minggu kehamilan , semua sugestif kontrol parasimpatis yang lebih besar dari jantung ( 51 ) .

Kekurangan zat besi moderat selama kehamilan dalam berbagai model murine telah ditemukan terkait dengan peningkatan tekanan darah pada anak ( 35,52-55 ) . Hipoksia akibat kekurangan zat besi maternal meningkat ukuran jantung dan mengurangi jumlah kardiomiosit dan kapiler ( 56 ) . Kekurangan zat besi selama periode embrionik mengakibatkan penurunan pertumbuhan embrio , peningkatan ukuran jantung , dan keterlambatan perkembangan pembuluh darah , tapi kultur embrio dalam kontrol serum ditemukan untuk membalikkan perubahan vaskularisasi ( 57 ) . Hipertensi embrio , dengan peningkatan resistensi vaskuler karena penurunan angiogenesis ( 52 ) , mungkin juga sebagian menjelaskan peningkatan yang diamati dalam ukuran jantung ( 57 ) .

Ginjal .
Perubahan dalam lingkungan ibu dapat mengakibatkan defisit nefron ireversibel ditentukan sebelum lahir ( 58 ) . Mild defisiensi vitamin A di dalam rahim terkait dengan pengurangan nefron endowment ( 59-61 ) . Selain itu, administrasi retinol dapat mencegah defisit nefron yang disebabkan oleh kekurangan protein ( 61,62 ) . RA dan aldosteron ditambah cholecalciferol , serta VEGF , mungkin memiliki peran dalam stimulasi sel endotel ginjal ( 63 ) . RA sangat penting dalam pertumbuhan percabangan tunas ureter melalui pemeliharaan ekspresi C - Ret ( 59,64,65 ) . Potensi gen target retinoid lainnya , termasuk midkine , landak sonic , Hox d - 11 , metaloproteinase matriks , dan inhibitor jaringan dari metaloproteinase , juga mungkin memainkan peran dalam perkembangan ginjal ( 65,66 ) . Meskipun model-model hewan menunjukkan perkembangan hipertensi pada kehidupan dewasa sebagai akibat dari paparan rahim untuk kekurangan vitamin A ( 67 ) , data jarang di antara manusia . Sebuah penelitian kecil di antara wanita hamil di Montreal , Kanada dan Bangalore , India menunjukkan bahwa meskipun tidak ada korelasi antara retinol serum ibu ( 55 % adalah < 0,9 umol / L ) dan ukuran ginjal bayi baru lahir India , Volume ginjal lebih tinggi pada Montreal daripada di Bangalore bayi baru lahir , setelah disesuaikan dengan luas permukaan tubuh ( 68 ) . Dalam 9 - kohort 13 - y - tua di Nepal yang ibunya berpartisipasi dalam uji coba terkontrol secara acak ( RCT ) dari vitamin A atau β - karoten ( 7000 setara retinol / minggu ) suplementasi sebelum, selama , dan setelah kehamilan , tingkat hipertensi atau mikroalbuminuria tidak berbeda dengan kelompok suplemen ( 69 ) , meskipun prevalensi kondisi ini hanya ~ 5 % .

Bukti terbatas ada untuk peran vitamin lainnya dalam mempengaruhi fungsi ginjal . Dalam 1 percobaan menggunakan perempuan tikus Sprague Dawley - , kekurangan vitamin D sebelum dan selama kehamilan dan selama menyusui menghasilkan peningkatan 20 % dalam jumlah nefron disertai dengan penurunan ukuran sel darah ginjal pada anak ( 70 ) . Sangat mungkin bahwa tikus yang terkena kekurangan vitamin D pertama mungkin menjalani adaptasi sehingga nephrogenesis lama tapi tanpa beralih ke pematangan nefron , sugestif dari gangguan fungsional tidak dipelajari dalam penelitian ini ( 70 ) . Suplementasi asam folat Prenatal di Nepal menghasilkan pengurangan signifikasi di mikroalbuminuria ( ≥ 3,4 mg / mmol kreatinin , risiko relatif : 0,56 , 95 % CI : 0,33-0,92 ) ( 71 ) . Namun, efeknya itu dilemahkan dalam suplemen mikronutrien yang mengandung beberapa jumlah yang sama asam folat .

Ibu besi atau defisiensi zinc hasil dalam peningkatan bobot ginjal ( 35,53 ) dan penurunan jumlah nefron pada anak ( 37,72 ) . Sensitivitas sodium yang lebih besar dapat menjelaskan beberapa efek pada tekanan darah antara keturunan besi - terbatas bendungan , yang memiliki respon 2 kali lipat lebih besar untuk asupan sodium pada tekanan arteri rata-rata pada 36 minggu usia ( 73 ) . Sedang pembatasan seng ibu pada tikus Wistar menghasilkan pengurangan sebagian besar ireversibel dalam laju filtrasi glomerulus , peningkatan SBP , dan fibrosis di sejumlah struktur dalam korteks ginjal ( 37 ) .

Tekanan darah .
Fungsi dan pengembangan dari kedua sistem kardiovaskular dan ginjal , serta sejumlah jalur peraturan lainnya, sangat penting dalam menjaga tekanan darah normal . Beberapa penelitian pada manusia telah memeriksa tekanan darah sebagai hasil dalam kaitannya dengan status mikronutrien ibu . Penelitian ini digambarkan bersama-sama di bawah ini .

Kekurangan zat besi atau anemia ibu telah dipelajari dalam berbagai pengaturan karena hubungannya dengan tekanan darah pada keturunannya , meskipun beberapa studi telah menemukan hubungan yang signifikan . Khususnya , tidak ada hubungan yang signifikan antara hemoglobin ibu ( Hb ) selama kehamilan dan tekanan darah keturunan dalam sejumlah studi , setelah mengendalikan faktor pembaur ( 74-77 ) . Pengecualian untuk ini adalah studi dari 5 - untuk anak-anak 9 - y - tua dari Argentina yang mengalami peningkatan dari 1,3 mm Hg ( 95 % CI : 0.4 , 2.3 ) di SBP dengan setiap kenaikan SD konsentrasi Hb ibu selama kehamilan setelah penyesuaian untuk berbagai faktor anak ( 78 ) . Ini akan menunjukkan bahwa lebih rendah Hb ibu adalah pelindung terhadap tekanan darah tinggi . Hb , bagaimanapun, adalah indikator nonspesifik kekurangan zat besi . Namun temuan dari studi Project Viva mendukung hubungan positif dengan status zat besi ibu ( 76 ) . Setiap peningkatan 10 mg asupan zat besi ibu selama yang pertama , tetapi tidak yang kedua , trimester dikaitkan dengan peningkatan SBP dari 0,4 mm Hg ( 95 % CI : 0.1 , 0.7 ) antara keturunan 3 - y - tua. Efeknya terutama disebabkan zat besi yang dikonsumsi sebagai suplemen , bukan dalam makanan , dan menyarankan bahwa suplementasi besi dapat meningkatkan risiko tekanan darah tinggi . Sebaliknya , dalam Avon Longitudinal Study , anak 7 - y - tua yang ibunya mengkonsumsi suplemen zat besi selama kehamilan memiliki tekanan darah lebih rendah, tetapi hubungan ini dikacaukan oleh faktor-faktor lain ( 75 ) . Di Nepal , dalam suasana kekurangan zat besi , suplementasi selama kehamilan dengan zat besi dan asam folat atau dengan menambahkan seng tidak berdampak terhadap tekanan darah pada anak di usia 6-8 y ( 71 ) . Studi lebih lanjut dengan fokus khusus pada status zat besi ibu diperlukan untuk memperjelas hubungan ini .

Bukti bahwa status kalsium ibu mungkin berdampak pada tekanan darah keturunan juga telah samar-samar . Misalnya, asupan kalsium selama kehamilan berbanding terbalik dikaitkan dengan SBP pada anak-anak pada 1 mo dan DBP pada 6 dan 12 bulan usia ( 79 ) . Dalam Proyek Viva , asupan kalsium selama kehamilan juga berbanding terbalik dikaitkan dengan keturunan SBP pada 6 mo usia ( -1.1 mm Hg/500 mg kalsium yang dikonsumsi ) ( 80 ) , tetapi tidak pada 3 y ( 81 ) , menunjukkan bahwa efeknya tidak tidak bertahan melampaui masa kanak-kanak . Namun, dalam sebuah studi dari 147 kembar Tasmania , tekanan darah anak-anak 9 - y - tua tidak berbeda dengan asupan kalsium ibu pada kehamilan ( 82 ) .

Data yang tersedia dari 4 penelitian RCT suplementasi kalsium antenatal di mana tekanan darah pada keturunannya diperiksa ( 83-86 ) . Di Argentina , anak 7 - y - tua mengalami penurunan sederhana dalam tekanan darah rata-rata ( -1.4 mm Hg , 95 % CI : -3,3 , 0,5 ) dan penurunan yang signifikan dalam risiko tinggi SBP karena suplemen kalsium ibu ( 11,4 % ) relatif terhadap kelompok kontrol ( 19,3 % ) ( 83 ) . Di Portland , Oregon , keturunan dari kelompok kalsium suplemen ibu memiliki 2.2 - dan 4.8 - mm Hg pengurangan di SBP pada 3 mo dan 2 y usia , masing-masing, dibandingkan dengan kontrol ( 84 ) , namun kerugian untuk tindak up yang substansial . Sebaliknya , di Australia dan Gambia , tidak ada bukti bahwa suplemen kalsium antenatal menyebabkan perubahan dalam tekanan darah 4 - keturunan 10 - y - tua ( 85,86 ) .

RCT pada 2 lokasi di Nepal memberikan data tambahan tentang pengaruh intervensi mikronutrien ibu pada tekanan darah keturunan . Satu studi menyediakan beberapa suplemen mikronutrisi setiap hari untuk wanita hamil menunjukkan penurunan rata-rata SBP dan DBP keturunan sebesar 2,5 y usia ( 87 ) . Sebaliknya , di lokasi yang berbeda , tidak ada efek pada tekanan darah diamati dengan suplementasi mikronutrien beberapa ibu antara 6-8 keturunan tua y ( 71 ) .

Dalam 1 RCT dari ibu vitamin A atau β - karoten di pedesaan Nepal , suplemen tidak berdampak pada tekanan darah anak-anak diikuti pada 11-13 y usia ( 69 ) .

Pankreas dan sel - β
Ada bukti terbatas bahwa kekurangan vitamin A , folat , seng , dan zat besi dapat memiliki efek pada perkembangan pankreas atau patogenesis resistensi insulin . Pentingnya retinoid dalam pengembangan pankreas dan sel islet tidak mapan , meskipun protein tergantung vitamin A ditemukan dalam duktus dan progenitor sel islet saluran yang diturunkan adalah sugestif ( 88,89 ) , seperti peran vitamin A di ekspresi landak sonic dan faktor pertumbuhan fibroblast antara regulator lain yang dapat mempengaruhi α dan neogenesis sel - β dan replikasi ( 90,91 ) . Dalam percobaan menggunakan Sprague Dawley - tikus , rendah untuk defisiensi marjinal vitamin A sebelum dan selama kehamilan dan pada keturunannya selama periode postweaning , menyebabkan pengurangan area sel - β dan nomor per pulau by ~ 50 % dan penurunan β - replikasi sel pada keturunan ( 92 ) . 35 - keturunan dan 65 - d - lama tikus yang diberi diet kekurangan memiliki konsentrasi insulin plasma 55 % lebih rendah dan konsentrasi glukosa serum 76 % lebih tinggi dibandingkan dengan tikus yang diberi vitamin A - yang cukup diet , menunjukkan bahwa vitamin A dapat janin kekurangan telah menyebabkan intoleransi glukosa kemudian hari dewasa . Sayangnya , jika ada beberapa penelitian pada manusia telah meneliti hubungan antara janin kekurangan vitamin A dan risiko resistensi insulin .

Gestational folat atau vitamin B - 12 Status dapat menjadi prediktor resistensi insulin melalui mekanisme epigenetik . Satu studi observasional yang dilakukan di India menemukan konsentrasi eritrosit folat maternal lebih tinggi pada 28 minggu dan status vitamin B - 12 rendah pada 18 minggu kehamilan dikaitkan dengan adipositas yang lebih tinggi dan resistensi insulin , yang diukur oleh model penilaian homeostasis ( HOMA ) , antara anak-anak di 6 y usia ( 93 ) , meskipun desain observasional penelitian membuat sulit untuk menafsirkan temuan ini . Dalam sebuah RCT di Nepal , suplementasi asam folat selama kehamilan tidak mempengaruhi glukosa puasa , HbA1c ( hemoglobin terglikasi ) , atau HOMA antara 6 - keturunan 8 - y - tua ( 71 ) .

Efek tidak konsisten pada resistensi insulin telah dilaporkan untuk besi dan seng pada hewan percobaan dan data dari kehamilan manusia langka . Dalam studi tikus Wistar , toleransi glukosa membaik antara 3 - mo - tua ( 52 ) tapi tidak 14 - mo - tua ( 53 ) keturunan bendungan besi - terbatas . Sebaliknya , sebuah studi terpisah menemukan efek dari kekurangan zat besi pada ibu toleransi glukosa antara keturunan 10 - wk - tua ( 54 ) . Pembatasan seng ibu ditemukan untuk menyebabkan perubahan ireversibel dalam keturunan puasa kadar insulin dan mematikan respon insulin untuk tantangan glukosa oral ( 94 ) . Namun tidak ada efek pada toleransi glukosa , mungkin mencerminkan sensitivitas insulin yang lebih besar . Di Nepal , insulin puasa , glukosa , atau HOMA tidak berbeda antara 6 - 8 untuk anak - y - tua yang ibunya menerima besi antenatal + asam folat relatif terhadap mereka yang berada di kelompok kontrol ( 71 ) . Selanjutnya , suplementasi zinc ( bila ditambah dengan besi + asam folat ) juga tidak terkait dengan resistensi insulin pada anak-anak ( 71 ) .

Komposisi tubuh dan adipositas
Pemrograman perkembangan dapat mempengaruhi komposisi tubuh melalui peraturan nafsu makan , kecenderungan untuk meningkatkan perilaku menetap , modifikasi epigenetik gen pengatur kunci , dan penumpukan lemak diubah dan metabolisme adiposit (Gambar 1 ) ( 8,25 ) .

Penelitian pada hewan pembatasan diet ibu dalam beberapa vitamin ( 95 ) atau mineral ( 96 ) telah ditemukan menyebabkan peningkatan dalam keturunan persen lemak tubuh dan trigliserida . Pembatasan diet ibu zat besi , zinc , kalsium , dan magnesium , secara individual atau dalam kombinasi , ditemukan mengakibatkan peningkatan lemak tubuh persen ( 96 ) dan beberapa efek yang bervariasi pada resistensi insulin pada keturunannya . Misalnya, keturunan dari magnesium -kekurangan WNIN tikus bendungan persen lebih besar memiliki lemak tubuh dan massa tubuh tanpa lemak yang lebih rendah dan massa bebas lemak pada 3 , 6 ( 97 ) , dan 18 mo usia ( 98 ) walaupun memiliki berat badan lebih rendah dan BMI dibandingkan kontrol . Pada 3 mo usia , tikus juga memiliki peningkatan trigliserida dan pada usia 6 bulan mereka menjadi resisten insulin ( 98 ) . Keturunan dari besi ( 73 ) atau seng - ( 94 ) hewan kekurangan ditemukan memiliki jaringan adiposa visceral lebih besar atau persen lemak tubuh lebih rendah walaupun memiliki berat tubuh secara keseluruhan . Hal ini sebagian dijelaskan oleh aktivitas lokomotor yang lebih rendah pada anak dalam model besi - terbatas ( 73 ) .

Satu studi longitudinal di Inggris menemukan bahwa asupan folat maternal pada 18 atau 32 minggu usia kehamilan tidak berhubungan dengan ukuran komposisi tubuh pada anak-anak pada 9 y usia ( 99 ) . Namun, penelitian menunjukkan suplementasi ini masih kurang. Di Nepal , suplementasi ibu selama kehamilan dengan besi + asam folat + seng , tapi asam folat sendiri atau tidak dengan besi , mengakibatkan sedikit peningkatan tinggi dan penurunan adipositas yang tercermin ketebalan lipatan kulit yang lebih rendah pada anak-anak pada 6-8 y usia relatif dengan kontrol ( 100 ) . Secara paralel , sebuah penelitian dari Peru menemukan bukti peningkatan massa tubuh tanpa lemak antara bayi yang ibunya menerima seng harian + besi + asam folat vs besi + suplemen asam folat selama kehamilan ( 101 ) .

The paru-paru .
Banyak patologi pernapasan dewasa tampaknya memiliki asal-usul mereka dalam gangguan pertumbuhan dan pematangan paru-paru di dalam rahim ( 102 ) . Hal ini juga ditetapkan bahwa penyerapan dan penyimpanan ester retinil terjadi di paru-paru ( 103 ) . Paru-paru yang sensitif terhadap ibu kekurangan vitamin A ( 104 ) . Secara khusus , hasil kekurangan paru-paru yang belum matang dengan mengurangi percabangan bronkial dan mengurangi elastin (penting untuk pematangan alveoli baik dalam jumlah dan ukuran , yang pada gilirannya mempengaruhi kapasitas paru-paru pada neonatus ) ( 105 ) . Efek tersebut dapat , bagaimanapun, bertahan dalam kehidupan perinatal seperti penurunan ekspresi elastin dan pertumbuhan penangkapan gen spesifik 6 di paru-paru janin vitamin A kekurangan . Kegagalan pernafasan antara vitamin A -kekurangan anak tikus adalah penyebab umum kematian perinatal ( 106 ) dan anak anjing memiliki kapasitas lebih rendah paru-paru , sacculi kecil , dan serat elastis sedikit . Menariknya , administrasi RA pralahir untuk domba Merino tidak meningkatkan alveolization atau fungsi paru-paru postnatal baik prematur atau hewan jangka meskipun peningkatan retinol hati saat lahir ( 107 ) .

Retinoid sangat penting dalam pengembangan paru-paru dan pematangan selama periode postnatal awal ketika struktur paru-paru berkembang pesat . All- trans administrasi RA pada hewan pengerat mempromosikan pembentukan sekat dan meningkatkan jumlah alveoli paru ( 108-110 ) . Selain itu , RA mencegah penghambatan pembentukan sekat yang disebabkan oleh paparan glukokortikoid selama alveolization ( 111 ) . Meskipun paru-paru berfungsi sebagai lokasi penyimpanan untuk ester retinil ( 103 ) , tingkat penurunan pada saat lahir karena mereka berfungsi sebagai sumber RA dibutuhkan untuk pengembangan paru ( 112 ) . Studi hewan terbaru menunjukkan bahwa sel-sel interstitial lipid dari alveolar toko dinding retinol dan juga mensintesis dan mensekresi RA , sehingga menunjukkan sumber endogen retinoid untuk pembentukan alveolar ( 113 ) . Dalam sel-sel endotel mikrovaskuler paru , all- trans RA telah terbukti meningkatkan ekspresi mRNA retinol binding protein seluler - 1 ( 113 ) . Dalam percobaan menggunakan tikus strain ICR , vitamin A antenatal administrasi meningkat baik tingkat plasma VEGF dikumpulkan dari sampel janin dan neonatal ( 114 ) paru-paru dan . VEGF merupakan faktor mitogenik kuat dan mediator angiogenesis yang memainkan peran penting dalam pengembangan paru-paru dan pemeliharaan fungsi paru-paru . Paru-paru ini menyajikan ekspresi gen VEGF jaringan tertinggi ( 115.116 ) dan tingkat VEGF paru berkurang antara bayi meninggal akibat displasia bronkopulmonalis ( 117 ) . Pengobatan dengan RA telah ditunjukkan untuk mempromosikan pembangunan alveolar melalui regulasi VEGF dan VEGF reseptor - 2 ( 118 ) .

Cacat dalam pengembangan paru terkait dengan defisiensi vitamin A prenatal telah ditemukan sebagian besar reversibel dengan awal postnatal vitamin A suplemen . Dalam model tikus Wistar kekurangan vitamin A prenatal moderat , administrasi postnatal vitamin A saat lahir terbalik banyak kelainan paru-paru yang berhubungan dengan defisiensi ( 119 ) . Vitamin A -kekurangan keturunan ditampilkan berkurangnya jumlah dan luas permukaan alveoli , peningkatan ketebalan septum alveolar , mengurangi serat elastin , dan peningkatan deposito kolagen . Tambahan vitamin A meningkatkan semua ini cacat paru dengan 8 minggu usia , membawa beberapa indikator kembali ke tingkat yang sama sebagai kontrol ( 119 ) . Suplemen vitamin A antara neonatus prematur telah ditemukan untuk mengurangi insiden displasia bronkopulmonalis , mengurangi kebutuhan oksigen dan ventilasi mekanik , dan mengurangi risiko infeksi saluran napas , yang menunjukkan peran vitamin A dalam pencegahan / perbaikan cedera paru-paru pada neonatus ( 120-123 ) . RA mempengaruhi produksi gen yang bertanggung jawab untuk sintesis protein surfaktan 3 ( SP ) ( yaitu SP A , SP B , dan C SP ) dan enzim memproduksi komponen lipid dalam sel epitel kultur ( 124 ) . Reseptor nuklir RA juga terlibat dalam pengembangan paru-paru seperti yang ditunjukkan oleh lokalisasi spesifik protein reseptor RA tertentu selama percabangan paru janin dan pertumbuhan airway ( 112 )

(OKTA YUNIATRI YULIUS)